Judío converso, empleado en la corte de los reyes católicos, que debe su celebridad a que se interesó por Cristóbal Colón y su empresa de descubrir América. Hay investigadores que le hacen catalán o aragonés, aunque parece ser que era natural del reino de Valencia, de ascendencia judía. Poco se conoce de su infancia y juventud, aunque parece ser que su padre le mando a Nápoles (Italia) junto a su tío, homónimo suyo, jurista de Alfonso V, para que se instruyera. Regresó a España casándose con Juana de la Caballería, hija de judíos conversos igual que la familia de los Santangel. De 1477 a 1481 estuvo encargado de la oficina de impuestos de Valencia, para cobrar el tributo que pagaban, al entrar en España, las telas de Lombardía. En 1481 Fue nombrado escribano de ración del rey católico, o encargado de llevar a cuenta y razón de los empleados de palacio; en 1491 desempeñó una plaza de tesorero en la Hermandad de Sevilla. Siendo tesorero de Aragón, él y Pinelo de Castilla, lograron con la venta de indulgencias en la provincia de Extremadura 1.140.000 de maravedíes, de los 2.000.000 necesarios para financiar el primer viaje de Cristóbal Colón a América. En 1492 Fernando el Católico le nombró junto a un  rico mercader genovés, establecido en Sevilla, e igualmente, fiel servidor, especialmente en los asuntos financieros, de la corona, para que ocuparan de todo lo relativo a la salida por mar de los judíos. Este embarque, en muchas ocasiones, se hacía en naves de mercaderes genoveses, que zarpaban de los puertos del arzobispado de Sevilla y del obispado de Cádiz. Se mismo trabo amistad con Cristóbal Colón, para cuya empresa prestó o adelantó 1 cuento y 140.000 maravedíes; posteriormente Fue nombrado consejero y, por fin, en 1494, en ocasión del matrimonio de su hija con Ángel de Villanueva, el rey don Fernando le hizo merced de 30.000 sueldos. En el Archivo de la Tesorería general de Aragón se conserva el documento del préstamo de Santangel, que dice: “En el mes de Abril de 1492, estando los Reyes Católicos en la villa de Santa Fe, capitularon con Don Cristóbal Colón para el primer viaje de las Indias y por los Reyes lo trató su Secretario Juan de Coloma, y para el gasto de la Armada presta Luís de Santángel escribano de raciones de Aragón, 17.0000 florines”. Una estatua de Santangel figura al pie del monumento erigido a Cristóbal Colón en Barcelona.